Nobel medicina, come un verme ha portato a scoprire il microRNA

Premio Nobel per la medicina ad Ambros e Ruvkun

Roma, 7 ott. (askanews) – Ricerche di base che hanno portato all’individuazione del microRNA, ma questa scoperta – partita dall’osservazione dei geni di un piccolo verme rotondo – non ha direttamente a che fare con quella dell’mRNA che ha portato ai vaccini anti-Covid. Il Comitato per il Nobel ha precisato oggi, in conferenza stampa, le differenze tra la motivazione che ha portato al Nobel congiunto per medicina e fisiologia ai professori statunitensi Victor Ambros e Gary Ruvkun, rispetto a quello dello scorso anno a Katalin Karikó e Drew Weissman assegnato per la scoperta del mRNA che ha portato ai vaccini.

‘Quello di quest’anno è sicuramente un premio per la fisiologia’, ha segnalato la Gunilla Carlsson, la presidente del Comitato per il Nobel per la fisiologia e medicina. ‘L’anno scorso, ovviamente, la scoperta era molto più di scienza applicata e ha portato allo sviluppo del vaccino. Quindi sono due premi piuttosto diversi’, ha continuato la presidente. ‘Detto ciò, avere una comprensione di base è naturalmente il primo passo verso lo sviluppo di applicazioni. Anche se al momento non ci sono applicazioni molto chiare, comprendere i microRNA, sapere che esistono e capire le loro reti di regolazione, è sempre il primo passo’.

Per quanto riguarda altre applicazioni, però, potrebbe volerci del tempo. ‘Anche se al momento non ci sono applicazioni molto chiare, comprendere i microRNA, sapere che esistono e capire le loro reti di regolazione è sempre ilun inizio. Potrebbe volerci ancora un po’ di tempo. Ci sono molti studi in corso, non solo contro il cancro, ma anche per altre malattie, come quelle cardiovascolari e renali’, ha detto Carlsson.

La differenza tra mRNA e microRNA è profonda, anche se c’è tra loro un collegamento, quindi non si può parlare di qualcosa di veramente estraneo. L’mRNA è il passaggio fondamentale che collega il nostro DNA alle proteine e trasporta l’informazione dal nucleo alla macchina che produce le proteine. Il microRNA, invece, è molto corto e il suo ruolo principale è agire come lo stesso RNA, interagendo con l’mRNA per regolare o influenzare drasticamente la quantità di proteine che possono essere prodotte o decidere se degradare l’mRNA.

I nostri organi e tessuti sono costituiti da molti tipi diversi di cellule, tutte con le stesse informazioni genetiche immagazzinate nel loro DNA. Tuttavia, queste cellule diverse esprimono insiemi unici di proteine. Come è possibile? La risposta sta nella regolazione precisa dell’attività genica, che garantisce che solo il set corretto di geni sia attivo in ciascun tipo di cellula specifico. Questo consente, ad esempio, alle cellule muscolari, alle cellule intestinali e ai diversi tipi di cellule nervose di svolgere le loro funzioni specializzate. Inoltre, l’attività genica deve essere costantemente regolata per adattare le funzioni cellulari alle condizioni mutevoli del nostro corpo e dell’ambiente.

Se la regolazione dei geni viene compromessa, può portare a malattie gravi come il cancro, il diabete o l’autoimmunità. Pertanto, comprendere la regolazione dell’attività genica è stato un obiettivo importante per molti decenni. Poiché il DNA nei nuclei delle nostre cellule contiene esattamente le stesse informazioni in tutte le cellule, la domanda è: cosa determina che solo i geni giusti vengano trascritti in mRNA e poi tradotti nelle proteine specifiche per quel tessuto al momento giusto? Un primo passo importante nella regolazione genica è governato dalle proteine leganti il DNA, i cosiddetti fattori di trascrizione, che assicurano che solo i geni corretti vengano trascritti in mRNA. Di conseguenza, le proteine giuste vengono prodotte in ciascun tipo di cellula specifico.

Negli anni ’60, fu dimostrato che proteine specializzate, note come fattori di trascrizione, possono legarsi a regioni specifiche del DNA e controllare il flusso delle informazioni genetiche determinando quali mRNA vengono prodotti. Da allora, sono stati identificati migliaia di fattori di trascrizione, e per molto tempo si è creduto che i principi fondamentali della regolazione genica fossero stati risolti. Tuttavia, nel 1993, i vincitori del premio Nobel di quest’anno pubblicarono scoperte inaspettate che descrivevano un nuovo livello di regolazione genica, che si è rivelato molto significativo e conservato nel corso dell’evoluzione.

Alla fine degli anni ’80, Victor Ambros e Gary Ruvkun erano ricercatori post-dottorato nel laboratorio di Robert Horvitz, che nel 2002 ha vinto il Premio Nobel insieme a Sydney Brenner e John Sulston. Nel laboratorio di Horvitz, studiarono un piccolo verme rotondo lungo 1 mm, C. elegans. Nonostante le sue dimensioni ridotte, C. elegans possiede molti tipi cellulari specializzati, come le cellule nervose e muscolari, simili a quelle presenti negli animali più complessi. Questo lo rendeva un modello utile per studiare come i tessuti si sviluppano e maturano negli organismi multicellulari. Ambros e Ruvkun erano interessati ai geni che controllano la tempistica di attivazione dei programmi genetici, garantendo che i diversi tipi di cellule si sviluppino al momento giusto.

Studiando due ceppi mutanti di C. elegans, lin-4 e lin-14, che mostravano difetti nella tempistica di attivazione dei programmi genetici durante lo sviluppo, i due ricercatori volevano identificare i geni mutati e capire la loro funzione. Ambrose aveva precedentemente dimostrato che il gene lin-4 sembrava essere un regolatore negativo del gene lin-14. Tuttavia, non era ancora noto come l’attività di lin-14 fosse bloccata. Ambros e Ruvkun erano affascinati da questi mutanti e dalla loro possibile relazione, e si impegnarono a risolvere questi misteri.

Dopo la sua ricerca post-dottorato, Victor Ambros analizzò il mutante lin-4 nel suo nuovo laboratorio all’Università di Harvard. Attraverso una mappatura metodica, riuscì a clonare il gene e fece una scoperta inaspettata: il gene lin-4 produceva una molecola di RNA insolitamente corta, priva di un codice per la produzione di proteine. Questi risultati sorprendenti suggerivano che questo piccolo RNA di lin-4 fosse responsabile dell’inibizione di lin-14. Ma come funzionava questo meccanismo?

Contemporaneamente, Gary Ruvkun indagava sulla regolazione del gene lin-14 nel suo nuovo laboratorio al Massachusetts General Hospital e alla Harvard Medical School. A differenza quanto si sapeva del funzionamento della regolazione genica fino ad allora, Ruvkun dimostrò che non era la produzione di mRNA da lin-14 a essere inibita da lin-4. La regolazione sembrava avvenire in una fase successiva nel processo di espressione genica, attraverso l’interruzione della produzione proteica. Gli esperimenti rivelarono anche un segmento nell’mRNA di lin-14 necessario per la sua inibizione da parte di lin-4. I due ricercatori confrontarono i loro risultati, portando a una scoperta rivoluzionaria. La breve sequenza di lin-4 corrispondeva a sequenze complementari nel segmento critico dell’mRNA di lin-14. Ambros e Ruvkun eseguirono ulteriori esperimenti dimostrando che il microRNA lin-4 spegne lin-14 legandosi alle sequenze complementari del suo mRNA, bloccando così la produzione della proteina lin-14.

Era stato scoperto un nuovo principio di regolazione genica, mediato da un tipo di RNA fino ad allora sconosciuto: il microRNA. I risultati furono pubblicati nel 1993 in due articoli sulla rivista Cell.

Inizialmente, la comunità scientifica reagì con quasi totale silenzio. Sebbene i risultati fossero interessanti, il meccanismo insolito di regolazione genica fu considerato una peculiarità di C. elegans, probabilmente irrilevante per l’uomo e altri animali più complessi. Questo percezione cambiò nel 2000, quando il gruppo di ricerca di Ruvkun pubblicò la scoperta di un altro microRNA, codificato dal gene let-7. A differenza di lin-4, il gene let-7 era presente in tutto il regno animale. L’articolo suscitò grande interesse, e negli anni successivi furono identificati centinaia di diversi microRNA. Oggi sappiamo che esistono più di mille geni per diversi microRNA negli esseri umani, e che la regolazione genica tramite microRNA è universale negli organismi multicellulari.

In aggiunta alla mappatura di nuovi microRNA, esperimenti condotti da vari gruppi di ricerca chiarirono i meccanismi di produzione dei microRNA e il loro trasporto verso le sequenze target complementari negli mRNA regolati. Il legame del microRNA porta all’inibizione della sintesi proteica o alla degradazione dell’mRNA. Curiosamente, un singolo microRNA può regolare l’espressione di molti geni diversi e, viceversa, un singolo gene può essere regolato da più microRNA, coordinando e perfezionando così intere reti di geni.

Il macchinario cellulare che produce microRNA funzionali viene impiegato anche per produrre altre piccole molecole di RNA sia nelle piante che negli animali, ad esempio come mezzo per proteggere le piante dalle infezioni virali. Andrew Z. Fire e Craig C. Mello, premiati con il Nobel nel 2006, descrissero l’interferenza dell’RNA, un processo in cui specifiche molecole di mRNA vengono inattivate tramite l’aggiunta di RNA a doppio filamento nelle cellule.

La regolazione genica tramite microRNA è attiva da centinaia di milioni di anni. Questo meccanismo ha permesso l’evoluzione di organismi sempre più complessi. La ricerca genetica ha dimostrato che cellule e tessuti non si sviluppano normalmente senza i microRNA. Una regolazione anomala dei microRNA può contribuire allo sviluppo del cancro, e sono state trovate mutazioni nei geni che codificano i microRNA negli esseri umani, causando condizioni come la perdita congenita dell’udito, disturbi agli occhi e all’apparato scheletrico. Le mutazioni in una delle proteine necessarie per la produzione di microRNA portano alla sindrome DICER1, una sindrome rara ma grave legata al cancro in vari organi e tessuti. E tutto è partito da un piccolo verme.